Conoscete la medicina di precisione? Viene definita anche la “medicina del futuro”; è la medicina specializzata, mirata, che tiene conto del singolo individuo, delle sue differenze dagli altri in termini genetici, di microbioma, stile di vita, ambiente. Il suo obiettivo è prevenire o scoprire il prima possibile ogni malattia e fornire mezzi adeguati a curarla secondo i bisogni del paziente.

Possiamo usare questi principi anche per la fibromialgia? Osserviamo insieme alcuni passi significativi compiuti in questo campo.

Il ruolo dei SCFAs (acidi grassi a corta catena) nella sintomatologia della fibromialgia

Il microbiota intestinale, nella quota rappresentata dai batteri anaerobi, prevalenti nell’area colonica, può fermentare i carboidrati non digeribili dall’ospite in acidi grassi a catena corta quali acetato, lattato, propionato e butirrato. Gli SCFAs modulano l’integrità della barriera emato-encefalica che protegge il cervello dai composti chimici che circolano nel sangue, influenzando in particolare la maturazione della microglia. Il ruolo dei SCFAs nella modulazione infiammatoria è ormai assodato: favoriscono il rilascio di citochine e chemochine in sede colonica come parte della risposta immunitaria; favoriscono la sintesi di serotonina da parte delle EEC; migliorano la differenziazione delle cellule T in cellule T regolatorie antinfiammatorie; rafforzano l’integrità della barriera intestinale e la produzione di muco naturale, evitando il passaggio di endotossine batteriche in circolo e la conseguente infiammazione sistemica. In particolare, Il butirrato riduce l’espressione di mediatori pro-infiammatori nei macrofagi durante la risposta immunitaria promuovendo l’espressione dell’IL-10 antinfiammatoria.

L’espressione delle proteine presenti a livello delle giunzioni strette cellulari quali claudina-2, occludina e cingulina è aumentata in presenza di butirrato, confermando l’ipotesi secondo la quale la sua presenza giochi un ruolo fondamentale nel preservare l’integrità della barriera intestinale. Anche il propionato sembra avere un effetto simile, sebbene in alcuni casi come quelli riconducibili all’autismo, possa agire come un fattore di richio, ossia, come una neurotossina (MacFabe, 2913). 

Infine, il butirrato agisce come inibitore delle istone deacetilasi (HDAC). Questa è un dato non trascurabile, poiché diversi studi condotti su modelli animali con inibitori dell’HDAC hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del trauma cerebrale e della demenza (Dicks et al.,2021). Mentre la produzione accentuata di HDAC è associata a disturbi neurologici come il morbo di Parkinson, la schizofrenia e la depressione, un aumento degli istoni acetilati (ACHs) promuove l’espressione del gene BDNF (fattore neurotrofico cerebrale) nella corteccia frontale e nell’ippocampo. La presenza di BDNF si associa a maggiore sviluppo e plasticità cerebrale. Bassi livelli di BDNF sono legati a cambiamenti di umore, depressione e ansia. Studi su topi germ-free affetti da queste problematiche hanno mostrato livelli più bassi di espressione di BDNF nell’ippocampo. Risultati simili sono stati riportati in topi trattati con antibiotici. Il trattamento dei disturbi neurologici non può pertanto prescindere dai livelli di SCFA e HDAC. 

La mobilitazione di batteri e loro antigeni dal lume intestinale al sistema circolatorio stimola la secrezione di citochine pro-infiammatorie come le interleuchine IL-6, IL-1b, il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e la proteina C-reattiva.

Altri studi hanno dimostrato che un aumento di queste citochine sia correlato a cambiamenti nel comportamento cognitivo e nell’umore (Frasca et al., 2016; Kelly et al., 2915). Difetti della barriera gastrointestinale, indotti in alcuni roditori con alterazioni di mediatori del sistema immunitario, sono correlati a disturbi comportamentali legati allo sviluppo neurologico (Stefano et al., 2018), confermando che i microrganismi intestinali svolgono un ruolo fondamentale nei meccanismi di segnalazione neurale cellulare e nel mantenimento della salute mentale.

I vari SCFAs sono stati relazionati anche alla sensazione di dolore tramite l’attività sui recettori degli acidi grassi liberi (FFAR) 2/3 e la loro capacità di controllo sui leucociti. In particolare, contrariamente a quanto visto in studi sull’uomo, il butirrato, produce un’ipersensibilità viscerale al dolore nei topi, cosa che può far pensare ad una correlazione diretta tra questo acido grasso a corta catena e la percezione del dolore a livello del SNC.

Gli individui con FM mostrano una composizione significativamente alterata di batteri metabolizzanti SFCAs, nonché alterazioni dei livelli sierici e urinari di SCFA (Minerbi et al., 2020). 

Alcuni batteri produttori di SCFAs come Faecalibacterium prausnitzii e Bacteroides uniformis sono stati trovati in quantità inferiore, statisticamente significativa, nei pazienti FM rispetto ai controlli sani, secondo uno studio condotto su 160 persone attraverso tecniche di metagenomica con sequenziamento della regione 16S rRNA. Una presenza più abbondante è stata invece riscontrata per Intestinimonas butyriciproducens, Flavonifractor plautii, Butyricoccus desmolans, Eisenbergiella tayi e Eisenbergiella massiensis. 

Al contrario, specie con un presunto ruolo pro-infiammatorio come Prevotella copri, Bacteroides uniformis e Haemophilus parainfluenza, poco presenti in pazienti fibromialgici, sono risultate abbondanti in pazienti affetti da artrite infiammatoria (Minerbi et al., 2020). 

Gli acidi biliari di origine batterica giocano un ruolo significativo in molti processi infiammatori e metabolici. Sorprendentemente, diverse specie batteriche note per essere coinvolte nel metabolismo degli acidi biliari secondari sono state trovate alterate nei pazienti fibromialgici, rispetto alle persone sane (Minerbi et al., 2019). In particolare, il recettore FXR (Recettore Farnesoide X) degli acidi biliari, espresso nel fegato e nell’intestino, sembra essere correlato alla sintomatologia dolorosa dell’IBD (Intestinal bowel disease o malattia infiammatoria cronica intestinale), attraverso il rilascio del fattore di crescita nervoso (o nerve growth factor NGF). In maniera analoga l’FXR è anche correlato al rilascio del BDNF o fattore neurotrofico cerebrale, che, come precedentemente anticipato, gioca un ruolo chiave nella sintomatologia della depressione. Tale effetto potrebbe essere bilanciato dai metaboliti del Faecalibacterium prausnitzii, che però, come spiegavamo, è particolarmente carente nei pazienti affetti da FM.

Microbiota, serotonina e infiammazione: verso la medicina di precisione nella fibromialgia

La serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT) svolge un ruolo vitale a livello neuronale ed endocrino. Meglio nota come “ormone della felicità”, agisce da analgesico naturale e partecipa in molte vie di segnalazione cellulari, come neurotrasmettitore a livello dei neuroni enterici e del SNC. La serotonina è coinvolta nella regolazione dell’appetito, del sonno, del tono dell’umore, della sessualità e della cognizione. Sebbene la serotonina sia sintetizzata dalle cellule enterocromaffini (EC) e neuroni enterici, oltre l’80% è prodotto nel tratto gastro-intestinale da batteri del microbiota intestinale come E.coli e specie di Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Morganella, Klebsiella, Hafnia, Bacteroides, Bifidobacterium, Propionibacterium, Eubacterium, Roseburia e Prevotella (Kelly et al., 2015). I livelli di serotonina enterica sono naturalmente regolati dalla triptofano idrossilasi (TPH1 e 2), enzimi che permettono alle cellule enterocromaffini di convertire il triptofano, amminoacido essenziale e suo precursore, in serotonina. Cosa non trascurabile è che l’espressione di TPH1 (una delle due triptofano idrossilasi), è indotto dagli SCFAs, capaci di aumentare da otto a dieci volte la produzione di serotonina; infine il TPH1 modula la serotonina derivata dalle cellule EC. Ciò conferma l’associazione tra livelli elevati di SCFAs con ridotta sintomatologia dell’ansia e dei comportamenti simili alla depressione. 

Cosa succede se la produzione di serotonina eccede il reale fabbisogno? È importante che questo neurotrasmettitore si mantenga nelle concentrazioni fisiologiche. Se così non fosse, la serotonina in eccesso verrebbe trasportata attraverso la membrana cellulare da un trasportatore della ricaptazione della serotonina (SERT) per essere inattivata a livello intracellulare dalla monoamino-ossidasi (MAO). Il precursore della serotonina, l’amminoacido triptofano, presente nello strato mucoso, modula invece la permeabilità intestinale. Livelli elevati di serotonina causano una diminuzione della permeabilità della parete intestinale, conferendo maggiore protezione fronte al rischio di endotossiemia metabolica.  Al contrario, bassi livelli di serotonina portano ad una ridotta espressione di occludina, aumentando così la permeabilità della parete intestinale. Quest’ultimo legame, tra serotonina e permeabilità intestinale occludina-mediata, è stato segnalato nei pazienti con diagnosi di IBS o sindrome dell’intestino irritabile (Kelly et al., 2015).

Quindi, rafforzando l’epiteto intestinale e la sua naturale barriera mediante la produzione di SCFAs, e favorendo un fenotipo antinfiammatorio nelle cellule immunitarie, il microbioma intestinale difende dallo stress indotto dall’endotossiemia e limita la neuroinfiammazione che altera l’umore, lo stato di ansia e la sensibilità al dolore che spesso si accentua nei pazienti affetti da FM. La sensibilizzazione centrale (associata ad alterazione della sensibilità al dolore a livello del sistema centrale e periferico) dipende proprio dallo stato di neuroinfiammazione, mediata da intermediari proinfiammatori nel liquido cerebrospinale che sono più abbondanti nei pazienti affetti da FM, ad indicare una condizione infiammatoria del sistema nervoso centrale. In uno stato di neuroinfiammazione, l’attivazione delle cellule della microglia potrebbe essere il meccanismo responsabile del rimodellamento delle strutture spinali e sovraspinali coinvolte nella genesi, nel processamento e nella modulazione del dolore. La microglia attivata contribuisce alla tossicità neuronale rilasciando specie reattive dell’azoto e dell’ossigeno (radicali liberi) che danneggiano le cellule epiteliali cerebrali e compromettono la barriera emato-encefalica. Le cellule della microglia si occupano della prima difesa immunitaria del SNC il cui sviluppo e attività sono influenzati da cambiamenti del microbiota intestinale. Inoltre, la sintesi dei neurotrasmettitori monoaminici (serotonina, dopamina e norepinefrina) è compromessa in uno stato infiammatorio perché le citochine danneggiano l’attività della tetraidrobiopterina, un cofattore enzimatico essenziale per la sintesi delle monoamine. Complessivamente, la neuro-infiammazione promuove un ambiente tossico e dannoso per la salute mentale. Un’integrazione con antiossidanti nella dieta potrebbe essere d’aiuto nell’attenuare quindi fenomeni infiammatori anche a livello neuronale. Chiaramente nell’ambito di una dieta sana ed equilibrata e con particolare attenzione alla salute del microbiota intestinale.

È stato dimostrato che la somministrazione di probiotici e prebiotici diminuisce la risposta allo stress durante situazioni difficili a cui venivano sottoposti in alcuni laboratori i topolini usati come modelli di studio. La somministrazione sinergica di probiotici e prebiotici migliora l’integrità della barriera intestinale e conseguentemente riduce l’infiammazione. L’aggiunta di FOS (frutto-oligosaccaridi) e GOS (galatto-oligosaccaridi) ai batteri probiotici come L. helveticus, B. breve, B. longum, L. rhamnosus, amplifica l’effetto antidepressivo ed ansiolitico sui modelli animali di topi esposti a stress psicosociale cronico. L’effetto viene confermato anche da studi su pazienti affetti da depressione o persone sane inclini a cambi di umore (Pierce et al., 2019). Gli effettori microbici finora noti che agiscono modulando l’infiammazione e lo stress sono SCFAs e Trycats (prodotto del metabolismo microbico di Triptofano), così come patterns molecolari associati al microbiota (MAMPs). Questi fattori, tra le altre cose, influenzano positivamente l’integrità della barriera intestinale (abbattendo il passaggio delle endotossine dal lumen intestinale al torrente circolatorio), l’attività del sistema immunitario e la stimolazione del nervo vagale, migliorando la risposta allo stress, all’infiammazione, all’ansia e al dolore. In maniera simile ai SCFAs, Trycats favorisce l’omeostasi immunitaria rafforzando lo strato di muco nella mucosa intestinale, inducendo la differenziazione delle Treg (che rilasciano la IL-10, antinfiammatoria) al posto delle Th17, di natura pro-infiammatoria, e spostando l’equilibrio delle citochine verso uno stato antinfiammatorio (meno IL-8 e TNF-α, e più rilascio di IL-10 e IL-22). L’aumento della permeabilità intestinale è uno dei fattori scatenanti lo stato infiammatorio sistemico noto come endotossiemia metabolica, dove i LPS batterici (elementi strutturali di parete tipici dei Gram negativi) si riversano in circolo nei chilomicroni e nelle altre lipoproteine per raggiungere in breve tempo tutti i distretti corporei. La barriera intestinale diventa più permeabile quando si assottiglia lo strato di muco esterno protettivo e quando le giunzioni strette a livello degli enterociti adiacenti diventano più lasse, scatenando il fenomeno dell’intestino gocciolante o “leaky gut” dall’inglese. Oltre al comprovato beneficio dei SCFAs e Tyrcats, alcuni ceppi probiotici hanno manifestato una particolare azione protettiva sull’integrità di membrana in vari studi condotti su modelli animali e su uomo: L. plantarum, L. farciminis, L. helveticus e Bifidobacterium longum (insieme), L. rhamnosus e Lactobacillus reuteri (insieme).

Lo stress è sicuramente un altro fattore responsabile dei processi infiammatori e disbiotici.  L’infiammazione indotta dallo stress è associata a disturbi neuropsichiatrici, e c’è un evidente collegamento tra una condizione di disbiosi intestinale e ansia, depressione, fatica cronica, disturbi dell’umore. 

Lo stress induce l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), principale coordinatore della risposta neuroendocrina allo stress, che comporta la produzione di cortisolo (per l’appunto noto come ormone dello stress) da parte delle ghiandole surrenali; l’iperattivazione dell’asse HPA conduce ad un’aumentata permeabilità intestinale. Ciò consente, come detto, alle endotossine batteriche di fuoriuscire dal lume intestinale ed entrare nella circolazione sanguigna, dando avvio ad una reazione immunitaria. Questa infiammazione periferica può quindi diffondersi al cervello e avere conseguenze deleterie sulla salute mentale. Una sovra stimolazione dell’asse HPA è stata evidenziata in diversi modelli murini affetti da ansia e depressione. Un asse HPA eccessivamente reattivo si traduce in una maggiore concentrazione di corticosterone e ormone adrenocorticotropo (ACTH) a seguito di uno stimolo stressante o trigger.

La segnalazione deregolata dell’asse HPA è implicata nell’ansia e nei disturbi depressivi, tipicamente associati a livelli più elevati di cortisolo e mediatori infiammatori che portano a uno stato proinfiammatorio prolungato (Simpson et al., 2021).

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